SMN2-Gen unterliegt der Gen-Inaktivierung durch DNA-Methylierung
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- Kategorie: Grundlagenforschung
Dr. Eric Hahnen, Universitätsklinik Köln, hat am 29.10.2008 bei PubMed einen neuen Ansatz der Grundlagenforschung veröffentlicht. Hier können Sie den Artikel in deutscher Übersetzung nachlesen.
Universitätsklinik Köln - Institut für Humangenetik:
Hauke J, Riessland M, Lunke S, Eyüpoglu IY, Blümcke I, El-Osta A, Wirth B, Hahnen E.
Die spinale Muskelatrophie (SMA), eine tückische neuromuskuläre Funktionsstörung, wird durch das homozygote Fehlen des SMN1-Gens (Survival Motor Neuron Gene 1) verursacht, während der Schweregrad der Krankheit hauptsächlich von der Anzahl der SMN2-Kopien abhängt. Diese Korrelation ist nicht absolut und deutet auf das Vorhandensein von bislang noch unbekannten Faktoren hin, die das Fortschreiten der Krankheit modulieren. Wir zeigen, dass das SMN2-Gen der Gen-Inaktivierung durch DNA-Methylierung unterliegt.
Das SMN2-Gen enthält 4 CpG-Inseln, die hoch konservierte Methylierungsmuster und wenig interindividuelle Abweichungen bei SMA-Patienten mit fehlenden SMN1-Genen aufweisen. Die umfassende Analyse der SMN2-Methylierung bei Patienten, die an schwerer gegenüber schwacher SMA leiden und identische Anzahlen von SMN2-Kopien tragen, ließ eine Korrelation zwischen der CpG-Methylierung an den Positionen -290 und -296 und dem Schweregrad der Krankheit und der Aktivität des ersten transkriptionellen Ausgangsortes des SMN2-Gens an Position -296 erkennen. Diese Ergebnisse liefern erste Belege dafür, dass die SMN2-Allele aufgrund von Unterschieden bei der DNA-Methylierung funktionell nicht äquivalent sind.
Wir zeigen, dass das Methyl-CpG-bindende Protein 2 (MeCP2), ein transkriptionaler Repressor, auf methylierungsabhängige Weise an die entscheidende SMN2-Promoterregion bindet. Die Hemmung der SMN2-Inaktivierung durch die DNA-Methylierung könnte jedoch eine Erfolg versprechende Strategie für die pharmakologische SMA-Therapie bedeuten. Wir haben Histon-Deacetylase-Hemmstoffe (HDAC) einschließlich Vorinostat und Romidepsin identifiziert, die in der Lage sind, eine SMN2-Inaktivierung durch die DNA-Methylierung zu umgehen, während dies auf andere – wie Valproinsäure und Phenylbutyrat – aufgrund von HDAC-Isoenzym-Spezifitäten nicht zutrifft. Diese Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die DNA-Methylierung hinsichtlich des Fortschreitens der SMA-Erkrankung und der pharmakologischen SMN2-Genaktivierung funktionell wichtig ist, was Auswirkungen auf zukünftige SMA-Therapieformen haben könnte.
Quelle: NCBI, PubMed, PMID: 18971205
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