Eine SMN-Missense-Mutation ergänzt SMN2 und behebt die SMA im Mausmodell („rescue“).
- Details
- Kategorie: Grundlagenforschung
Eine Arbeitsgruppe des Institutes für molekulare und zelluläre Biochemie, The Ohio State University, Columbus, U.S.A., hat am 27.März 2009 bei PubMed ein neues Forschungsergebnis bezüglich SMA veröffentlicht. Hier können Sie den Artikel in deutscher Übersetzung nachlesen.
Eine SMN-Missense-Mutation ergänzt SMN2, stellt so snRNPs wieder her und behebt die SMA im Mausmodell („rescue“).
Workman, E., Saieva, L., Carrel, T. L., Crawford, T. O., Liu, D., Lutz, C., Beattie, C. E., Pellizzoni, L., Burghes, A. H.
Institut für molekulare und zelluläre Biochemie, The Ohio State University, Columbus, OH, 43210, U.S.A.
Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal-rezessive neurodegenerative Erkrankung. Der Verlust des Survival Motoneuron Gens (SMN1) – sofern das SMN2-Gen vorhanden ist – verursacht SMA. Das SMN-Eiweiß ist wichtig beim snRNP-Zusammenbau (zur Bildung des sog. Spliceosoms) in allen Zelltypen; es ist jedoch unklar, wie eine Störung dieser Funktion zum Zelltod gerade von Motoneuronen führt. Bei Mäusen führt das Nichtvorhandensein von endogenem Maus-SMN (Smn) zu embryonaler Letalität. Das Einbringen zweier Kopien von menschlichem SMN2 hat eine Maus mit schwerer SMA zum Ergebnis, während nur eine SMN2-Kopie nicht ausreicht, um die embryonale Letalität zu überwinden.
Wir zeigen, dass SMN(A111G), ein Allel, welches den snRNP-Zusammenbau ermöglicht, die SMA bei Mäusen mit fehlendem Smn und entweder ein oder zwei SMN2 Kopien (SMA-Mäuse) behebt („rescue“). Die Korrektur der SMA bei diesen Tieren bzw. die Wiederherstellung der snRNA-Pegel korrelierten direkt mit der Aktivität beim snRNP-Zusammenbau im Rückenmark. Diese Daten bekräftigen, dass der snRNP-Zusammenbau der ausschlaggebende Prozess ist, der bei SMA gestört ist, und legen nahe, dass die snRNP-Pegel (speziell) für Motoneuronen entscheidend sind.
Darüber hinaus kann SMN(A111G) Smn-/- Mäuse ohne SMN2 nicht retten, was nahe legt, dass sowohl SMN(A111G) als auch SMN (-Eiweiß) vom SMN2 (-Gen) in vivo eine intragenische Komplementierung erfahren, um in heteromerischen Komplexen zu wirken, die eine bessere Funktion haben als jedes einzelne der beiden Allele für sich. Das Oligomer, das gebildet wird von begrenzt verfügbarem Volllänge-SMN (-Eiweiß) und SMN(A111G) verfügt über eine maßgebliche Aktivität zum snRNP-Zusammenbau. Außerdem ergänzten sich die SMN(A2G)- und SMN(A111G)-Allele in vivo einander nicht, was denkbar erscheinen lässt, dass diese Mutationen die gleiche (SMN-Eiweiß-)Funktion beeinträchtigten könnten.
Quelle: NCBI, PubMed, PMID: 19329542
Link zum Originalartikel:
A SMN missense mutation complements SMN2 restoring snRNPs and rescuing SMA mice.
