Wirkstoff LBH589 erhöht den SMN-Spiegel - Ansatz für SMA-Therapie
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- Kategorie: Grundlagenforschung
Eine Arbeitsgruppe des Humangenetischen Instituts der Universitätsklinik Köln hat am 7.Juli 2009 ein neues Forschungsergebnis bezüglich SMA veröffentlicht. Hier können Sie den Artikel in deutscher Übersetzung nachlesen.
LBH589 erzeugt die bis zu 10-fache des SMN-Proteinspiegels bei verschiedenen unabhängigen Mechanismen und ist sogar bei Zellen von SMA-Patienten effizient, die nicht auf Valproat reagieren
Lutz Garbes1,2,3, Markus Riessland1,2,3, Irmgard Hölker1,2, Raoul Heller1, Jan Hauke1,2,3, Christian Tränkle4, Roland Coras5, Ingmar Blümcke5, Eric Hahnen1,2,3 and Brunhilde Wirth1,2,3,*
1 Institute of Human Genetics, University of Cologne, Cologne, Germany 2 Institute of Genetics, University of Cologne, Cologne, Germany 3 Center for Molecular Medicine Cologne, University of Cologne, Cologne, Germany 4 Department of Pharmacology and Toxicology, Institute of Pharmacy, University of Bonn, Bonn, Germany 5 Department of Neuropathology, University Hospital Erlangen, Erlangen, Germany
* Corresponding author: Prof. Dr. Brunhilde Wirth Institute of Human Genetics, University of Cologne, Kerpener Str. 34, 50931 Cologne, Germany, phone: #49-221-478-86464, fax: #49-221-478-86465, email: Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!
Histondeacetylase Inhibitoren (HDACi) sind potentielle Kandidaten für Therapien von Krebs und neuromuskulären Erkrankungen wie Spinaler Muskelatrophie (SMA) - einer der häufigsten autosomal rezessiv vererbten Krankheiten und oftmals der Grund für frühen Kindstod. SMA wird durch das Fehlen des SMN1-Gens verursacht. Wichtig ist, zu erwähnen, dass alle SMA-Patienten eine nahezu identische Kopie des SMN1 besitzen, das SMN2-Gen, welches in der Lage ist, eine geringe Menge des korrekt gespleißten SMN-Proteins herzustellen.
Da eine höhere Anzahl an SMN2-Kopien mit einem milderen Verlauf der SMA korreliert, wird eine Aktivierung oder Stabilisierung von SMN2 als eine therapeutische Strategie gesehen. In klinischen Studien ergab sich, dass die HDACi Valproat (VPA) und Phenylbutyrat jedoch nur bei weniger als 50% der Patienten effektiv waren. Daher ist die Suche nach neuen Substanzen von größter Bedeutung.
Hier charakterisieren wir ein neuartiges Hydroxylamin LBH589, ein HDACi, welches bereits in klinischen Krebsstudien eingesetzt wird. Die Behandlung von menschlichen SMA-Fibroblasten mit LBH589 erzeugte eine bis zu 10-fache Erhöhung des SMN-Spiegels, die höchste, über die jemals berichtet wurde, begleitet von einer bemerkenswerten Anzahl von sog. Gems (Zellkernorganellen, die funktionelles SMN-Eiweiß enthalten). FL-SMN2-Spiegel stiegen um das 2-bis 3-fache, dadurch, dass die Transkription infolge H3K9-Hyperacetylierung des SMN2-Promotors aktiviert wurde, und dadurch, dass erhöhte hTRA2-ß1-Spiegel das korrekte Spleißverhalten wiederherstellten.
Darüber hinaus stabilisiert LBH589 das SMN-Eiweiß durch die Verringerung seiner Ubiquitinylierung (Markierung von Proteinen für den Abbau) und erhöhten Einbau in den SMN-Komplex. Zellschädigende Effekte wurden bei SMN2-aktivierenden Konzentrationen nicht festgestellt. Bemerkenswert ist, das LBH589 die SMN2-Expression selbst in SMA-Fibroblasten steigerte, die keine erwünschte Reaktion auf VPA gezeigt hatten, und außerdem in menschlichen neuronalen Stammzellen und im Rückenmark von SMN2-transgenen Mäusen.
Somit ist LBH589 ein vielversprechendes Medikament für eine SMA-Therapie, zumal es bereits in geringster (nanomolarer) Dosierung biologisch aktiv ist.
Kontakt: Prof. Dr. Brunhilde Wirth, Tel.: 0221 478 86464, email: Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!
Quelle: Human Molecular Genetics, Oxford Journals
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