Valproat und die Wirkung auf Motoneuronen
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- Kategorie: Grundlagenforschung
Ein Team des Instituts für Klinische Neurobiologie Würzburg um Frau PD Dr. Sybille Jablonka, hat Anfang September 2009 bei PubMed einen Beitrag über die Wirkung von Valproat auf SMA-Typ I-Mäuse veröffentlicht. Hier können Sie die deutsche Übersetzung nachlesen.
04.09.2009
Valproinsäure (Valproat, VPA) blockiert die Erregbarkeit der Motoneuronen in SMA-Typ I-Mäusen
Rak K, Lechner BD, Schneider C, Drexl H, Sendtner M, Jablonka S.
Neurologische Klinik und Poliklinik, Institut für Klinische Neurobiologie, Josef-Schneider-Straße 11, 97080 Würzburg
Valproinsäure (VPA), ein antiepileptisches Therapeutikum und HDAC Inhibitor wird gegenwärtig als “Drug-Kandidat” bei spinaler Muskelatrophie, gegen die es bislang keine wirksamen Medikamente gibt, erprobt. Als HDAC Inhibitor wirkt VPA stimulierend auf die SMN2 Transkription und erhöht somit den SMN Proteingehalt in nicht-neuronalen und neuronalen Zellen.
Unsere Arbeitsgruppe hat nun getestet, ob VPA neben der stimulierenden Wirkung auf die SMN2 Transkription noch eine zusätzliche kompensatorische Wirkung auf das Überleben und die Differenzierung von SMA Typ I Motoneuronen hat. Um diese Studien durchzuführen, wurden embryonale Motoneurone aus SMA Typ I Mausembryonen isoliert und in Gegenwart von VPA kultiviert. Wir konnten auch in den isolierten Motoneuronen eine Erhöhung des SMN Proteinlevels messen. Leider mussten wir erkennen, dass das Überleben von isolierten Motoneuronen in Gegenwart von 100 µM VPA signifikant reduziert ist.
Darüber hinaus führt VPA zu einer Verstärkung der Differenzierungseffekte bei SMA Typ I Motoneuronen, wie z. B. das axonale Längenwachstum und die Wachstumskegelgröße. Da VPA per se als Ionenkanalblocker bei der Epilepsiebehandung eingesetzt wird, untersuchten wir spontane Kalziumeinströme im präsynaptischen Bereich der isolierten Motoneurone.
Sowohl in wildtypischen wie auch in SMA Typ I Motoneuronen führt VPA zu einer signifikanten Verringerung von spontanen Kalziumeinströmen im präsynaptischen Bereich. Man kann davon ausgehen, dass VPA per se zu einer Verstärkung der bei SMA Typ I Motoneuronen in vitro beschriebenen morphologischen und funktionellen Defekten führt.
Quelle: PubMed: PMID: 19733665 Valproic acid blocks excitability in SMA type I mouse motor neurons.
